Lên 7 tuổi, Ngài được song thân cho xuất gia học Phật. Ngài thụ giáo với Hòa thượng Thích Hoằng Thâm là cậu ruột và được Hòa thượng nhận làm con đổi tên họ là Nguyễn Văn Khiết.
 
Năm 15 tuổi, Ngài thọ giới Sa Di, năm 20 tuổi thọ giới Tỳ Kheo và Bồ Tát, được pháp danh Thị Thủy, pháp tự Hành Pháp, pháp hiệu Quảng Đức. Sau đó Ngài phát nguyện nhập thất tu ba năm trên một ngọn núi ở Ninh Hòa. Về sau Ngài có lập trên núi này một ngôi chùa lấy hiệu là Thiên Lộc Tự.
 
Rời núi, Ngài vân du hóa đạo một mình với chiếc bình bát theo hạnh đầu đà (khất thực). Hai năm mãn nguyện, Ngài lại quay về nhập thất tại chùa Sắc Tứ Thiên Ân ở Ninh Hòa.
Năm 1932 hội An Nam Phật Học ra đời, Đại lão Hòa thượng chùa Hải Đức đến nơi Ngài đang nhập thất, mời ngài nhận chức Chứng minh Đạo sư cho Chi Hội Ninh Hòa. Ba năm sau, Ngài được thỉnh cử giữ chức Kiểm Tăng cho Tỉnh hội Khánh Hòa. Trong thời gian hành đạo tại miền Trung, Ngài đã kiến tạo và trùng tu tất cả 14 ngôi chùa.
 
Năm 1943, rời Khánh Hòa vào Nam, Ngài hành đạo khắp các tỉnh Sàigòn, Gia Định, Định Tường xuống đến Hà Tiên. Ngài cũng đã từng sang Nam Vang lưu trú ba năm, vừa giáo hóa các Phật tử kiều bào, vừa nghiên cứu kinh điển PàLi và Phật giáo Nam Tông.
 
Lúc mới vào Nam, Ngài đã lưu trú tại chùa Long Vĩnh (quận 3 - Sài gòn) một thời gian dài, nên dân chúng quen gọi Ngài là Hòa thượng Long Vĩnh, Ngài còn có hiệu là Thích Giác Tánh. Suốt thời gian hóa độ chúng sinh, bất cứ nơi nào, Ngài cũng dốc lòng làm tròn nhiệm vụ của một sứ giả Như Lai, kế tục các thế hệ Tổ sư truyền giáo, chăm lo tô bồi công đức, hoằng dương chánh pháp.
 
Năm 1953, Ngài được thỉnh cử vào chức vụ Phó Trị Sự và Trưởng ban Nghi lễ Giáo Hội Tăng Già Nam Việt, đồng thời lãnh nhiệm vụ trú trì chùa Phước Hòa ở Bàn Cờ, là nơi đặt trụ sở đầu tiên của Hội Phật Học Nam Việt.
 
Năm 1958, khi trụ sở của Hội dời về chùa Xá Lợi, Ngài nhận thấy tuổi già sức yếu, và với bản nguyện “Ưng vô sở trụ nhi sinh kỳ tâm”, Ngài xin thôi mọi chức vụ để có đủ thì giờ an tâm tu niệm. Tuy nhiên, vốn có tâm từ bi, Ngài vẫn để cho gót chân vân du hành đạo ghi dấu nhiều nơi, khi thì chùa Quan Thế Âm ở Gia Định, lúc lại tới chùa Long Phước, xã Ninh Quang, tỉnh Khánh Hòa, dùng mọi phương tiện thích ứng hướng dẫn hậu sinh mê mờ quay về chánh đạo.
 
Trong phong trào đấu tranh của Phật giáo miền Nam vào năm 1963 đòi tự do tín ngưỡng, bình đẳng tôn giáo, tuy tuổi đã già, Ngài vẫn tích cực tham gia. Chính sách kỳ thị tôn giáo và đàn áp Phật tử của Ngô Đình Diệm ngày một nặng nề và khốc liệt. Máu Phật tử đã đổ ở Đài Phát Thanh Huế. Chùa chiền bị phong tỏa, Phật tử bị bắt bớ khắp nơi. Để thức tỉnh ông Ngô Đình Diệm và tập đoàn của ông đang đắm chìm trong vô minh sớm thỏa mãn 5 nguyện vọng của Phật giáo đồ, đồng thời để cho thế giới nhận thấy cuộc đấu tranh đòi tự do tín ngưỡng của Phật tử Việt Nam là chính đáng, ngày 20 tháng 4 năm Quý Mão, tức ngày 11-6-1963 Ngài đã thực hiện tâm nguyện là thiêu đốt nhục thân để cúng dường và bảo vệ Đạo pháp.
 
Từ một cuộc diễn hành của trên 800 vị Thượng tọa, Đại đức, Tăng Ni và Phật tử từ chùa Phật Bửu đến chùa Xá Lợi, khi đoàn diễn hành tiến đến ngã tư đường Phan Đình Phùng và Lê Văn Duyệt (nay là đường Nguyễn Đình Chiểu và CMT8), Ngài từ trên xe hơi bước xuống, tự tẩm xăng thấm ướt mấy lớp cà sa, ngồi kiết già xuống mặt đường, tự châm lửa giữa hằng mấy trăm Tăng Ni đang vây quanh chấp tay cầu nguyện. Ngọn lửa bốc cao, phủ kín thân mình, Ngài vẫn an nhiên chấp tay tĩnh tọa.
 
Gần 15 phút sau, lửa tàn và Ngài ngã xuống, tay vẫn còn quyết ấn tam muội.
 
Nhục thân của Ngài được đưa vào lò điện thiêu đến 4.000 độ - xương thịt cháy tiêu hết. Duy chỉ có trái tim của Ngài vẫn còn nguyên, được thiêu lần thứ hai vẫn không cháy.
 
Cái chết phi phàm của Bồ Tát Thích Quảng Đức đã làm chấn động dư luận khắp hoàn cầu. Báo chí thế giới đăng tin lên trang đầu cùng hình ảnh tự thiêu của Ngài. Việc Ngài tự thiêu, được đồng bào cả nước biết ngay chiều hôm đó, và đã gây xúc động sâu xa trong mọi tầng lớp, không phân biệt tôn giáo. Sự hy sinh vì đạo của Ngài đã làm cho Ngô Đình Diệm vô cùng hoảng hốt và lo sợ, tìm mọi cách đối phó với Phật giáo bằng những thủ đoạn thâm độc hơn, đồng thời nó cũng đẩy mạnh phong trào đấu tranh của Phật giáo cuồn cuộn như sóng thần để đi đến kết thúc là ngày 01-11-1963 chế độ độc tài, gia đình trị của họ Ngô sụp đổ, Phật giáo Việt Nam thoát qua một pháp nạn.
 
Trước khi tự thiêu, Ngài có để lại một bức thư gọi là “Lời nguyện tâm huyết”, nói rõ chủ định và nguyện vọng của Ngài. Điều đáng ghi nhớ là toàn văn bức thư này đã không chứa đựng một mảy may hận thù và tuyệt vọng nào, mà trái lại còn toát lên tình thương và hy vọng:
 
 “Tôi pháp danh Thích Quảng Đức, trụ trì chùa Quan Thế Âm, Phú Nhuận, Gia Định.
Nhận thấy Phật giáo nước nhà đang lúc nghiêng ngửa, tôi là một tu sĩ mệnh danh là Trưởng tử của Như Lai không lẽ cứ ngồi điềm nhiên tọa thị để cho Phật giáo tiêu vong, nên tôi vui lòng phát nguyện thiêu thân giả tạm này cúng dường chư Phật để hồi hướng công đức bảo tồn Phật giáo.
 
Mong ơn mười phương chư Phật, chư Đại đức, Tăng Ni chứng minh cho tôi đạt thành ý nguyện sau đây:
 
1/ Mong ơn Phật Tổ gia hộ cho Tổng thống Ngô Đình Diệm sáng suốt chấp nhận năm nguyện vọng tối thiểu của Phật giáo Việt nam ghi trong bản tuyên ngôn.
2/ Nhờ ơn Phật từ bi gia hộ cho Phật giáo Việt Nam được trường tồn bất diệt.
3/ Mong nhờ hồng ân đức Phật gia hộ cho chư Đại đức, Tăng Ni, Phật tử Việt Nam tránh khỏi nạn khủng bố, bắt bớ, giam cầm của kẻ ác gian.
4/ Cầu nguyện cho đất nước thanh bình, quốc dân an lạc...
 
Trước khi nhắm mắt về cảnh Phật, tôi trân trọng kính gửi lời cho Tổng thống Ngô Đình Diệm nên lấy lòng bác ái từ bi đối với Quốc dân và thi hành chánh sách bình đẳng tôn giáo để giữ vững nước nhà muôn thuở.
Tôi thiết tha kêu gọi chư Đại đức, Tăng Ni, Phật tử nên đoàn kết nhất trí để bảo toàn Phật pháp”.
 
NAM MÔ ĐẤU CHIẾN THẮNG PHẬT. 
Tỳ Kheo Thích Quảng Đức Kính bạch.
 
Ngoài ra, Ngài còn để lại năm bài kệ, dặn dò bổn đạo và đệ tử sống theo Bát chánh đạo và Lục hòa, đoàn kết và giữ vững niềm tin trong đạo pháp.
 
Cũng như ở miền Trung, hai mươi năm hành đạo ở miền Nam, Ngài đã khai sơn và đại trùng tu được 17 ngôi chùa. Cảnh chùa cuối cùng Ngài trú trì là chùa Quan Thế Âm, tại Gia Định, Sài Gòn.
 
Để ghi nhớ công hạnh của Ngài, sau khi Giáo Hội Phật Giáo Việt Nam Thống Nhất ra đời, Hội đồng Lưỡng viện Tăng Thống và Hóa Đạo trong một phiên họp trước ngày Phật Đản năm 1964, đã đồng thanh quyết nghị suy tôn Ngài pháp vị BỒ TÁT. Sau ngày đất nước thống nhất. Nhà nước dùng pháp hiệu của Ngài đặt tên cho đường Nguyễn Huệ cũ chạy qua trước chùa Quan Thế Âm là đường Thích Quảng Đức, quận Phú Nhuận.
 
Quả tim Bồ Tát Quảng Đức là một chứng minh cụ thể cho tấm lòng của muôn người con Phật luôn yêu chuộng hòa bình tự do và bình đẳng nhưng cũng bất khuất trước nạn cường quyền và áp bức. Trái tim ấy trở thành biểu tượng tinh thần của Phật giáo Việt Nam và là trái tim của nhân loại đã và đang đấu tranh mãi cho tự do hòa bình, hạnh phúc nhân sinh.
 
Tiểu Sử Danh Tăng Việt Nam Thế Kỷ Thứ 20, Tập I, Thích Đồng Bổn